结核内一科(内五病区)

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耐多药结核病的处理——唐金涛



       耐多药结核病是当今全球结核病控制领域中的迫切课题,耐药结核病(DR—TB)中多耐药结核病(MDR—TB)是治疗费最多、治愈率最低经、死亡率最高,影响结核病控制最大的特殊类型结核病。由于MDR—TB的流行,结核病有可能再次成为不治之症。人类在21世纪将面临较20世纪50年代中叶更为严峻的结核病情。下面就DR—TB的有关问题和大家一起复习一下:
一、耐药结核病的定义
1、耐药结核病:指耐一种或一种以上抗结核药物的结核病人,通常称为耐药性结核病人。
  没有接受抗结核药物治疗而发生结核杆菌耐药称之为原发性耐药。经临床评估后,认为患者已往是否真的没有接受过抗结核药物存在疑点时,则称为初始性耐药(初治耐药)。初始性耐药是原发性耐药和未发现的获得性耐药的混合称谓。
有既往结核治疗史者(超过一个月)发生的结核杆菌耐药称之为获得性耐药。
2、复治失败:其定义是指接受世界卫生组织的复治方案,并实施督导化疗,化疗5个月后或在完成8个月复治方案后,仍然排菌的结核病患者,复治方案为2HRESZ/1HREZ/5HRE,如果病人治疗管理得当,在5个月或更长的时间化疗后仍出现排菌,则通常证明患者所感染的结核菌至少对主要抗结核药物中的一种或二种(异烟肼和/或利福平)产生了耐药性。
3、慢性排菌病例:采用全程督导化疗下投服世界卫生组织制定的复治方案失败的病例。
慢性病例已经接受了至少二个化疗疗程的治疗,部分病例超过二个疗程(完成或未完成)。通常情况下,慢性病例是耐药结杆菌的排菌者,其排出的耐药结核杆菌以获得性耐药比例为高,而且常为耐多药结核杆菌菌株。
4、耐多药结核杆菌和耐多药结核病:指至秒同时耐异烟肼和利福平的结核杆菌,即耐主要的抗结核药物,自20世纪90年代以来,由于抗结核药物的不合理使用,在世界不同地区已经爆发了多起耐药结核病。MDR—TB通常发生在慢性排菌病例中,经过含异烟肼、利福平的复治化疗方案失败后伴有获得性耐药。MDR—TB偶尔也发生新发病例中,如患者从未服用过抗结核药物即感染了耐多药结核菌,其中有极少部分为原发性耐药。
二、耐药结核病的流行趋势
世界卫生组织(WHO)估计全球有5000万人受到耐药结核菌的感染,至少有2/3以上的结核病人有发生MDR—TB的危险。不同地区与国家多耐药率不同,如纽约9%,美国3.5%,英格兰威尔士2.0%,韩国4.8%,土耳其9.1%,西班牙马德里12.3%,沙特阿拍12.4%,中国15%,爱沙尼亚26.0%。阿根延1985—1992年感染HIV的结核病患者中DR—TB为10.8%,其中MDR—TB为15.5%,1994处DR—TB上升为55.7%时,其中MDR—TB高达86.2%,说明结核菌(MTB)与HIV双重感染中的MDR—TB特别的高。
MDR—TB治愈率低,死亡率高。Houstons报告MDR—TB171例治疗有效率仅56%,死亡率高达37%。美国CDC报告12起MDR—TB爆发流行,死亡率高达72%—89%。美国治疗一例敏感结核病平均花费2300美元,治疗一例MDR—TB平均花费18万美元,后者比前者高78.2倍,治愈率后者最高反为前者的50~60%,其他职伦敦、米兰、印度、巴基斯坦、泰国、南非、爱沙尼亚等地区和国家,均发生过MDR—TB的爆发流行。
DR—TB的流行已成为当前结核病疫情回升的重在原因之一,它严重地影响着全球结核病控制工作的成效。
1、耐药率是反映化疗炎平的指标,与化疗效果成反比,当耐药率增高时,则化疗有效率下降;耐药率下降时则化疗有效率增高。耐药率的高低直接反映一个国家或地区的化疗及化疗管理水平。
2、耐药率是扫映督同心协力治疗成效的指标,一个国家或地区成功地实施DOTS(短程督导化疗),则耐药率下降,反之,则耐药率上升。
3、耐药率与NTP(国家结核病控制规划)实施效益成反比,是反映NTP效益的指标。
4、耐药充与结核病疫情成正比,是反映疫疫的指标,发达国家耐药率低,疫情低轨展中国家耐药率高,疫情也比较严重。
5、耐药率与HIV感染成正比,能一定程度地反映HIV感染的流行情况。如纽约市AIDS增多占全球患者的1/6,MDR—TB上升高达19%,因为结核病患者感染HIV后,影响机体细胞免疫功能,从而影响抗结核药物发挥疗效,同时AIDS患者更难坚持全程化疗,结果使耐药率上升。
6、MDR—TB的增多正成为20世纪全球结核病回升的重要原因这一。全球结核病疫情回升的原因主要为:HIV/AIDS的感染流行;人口增长与移民,过去20年全球忽视结核病控制,化疗管理不善,MDR—TB增多。
三、多耐药结核病的产生原因
如同其他病原体耐药性产生原因一样,耐多药结核病的产生多系人为的:
1、不合理化疗:如对有初始耐异烟肼或利福平的新发涂阳病人,在强化其反给2~3种药物,造成强化期不强。强化期,一肌至少要有2种敏感的杀菌药物,加上1—2种抑菌药物,才能发挥有效的杀菌作用。又如对治疗失败者增加一种其他的药物,或对复发病例重新单一加药,结果造成单药化疗,极易产生耐药性。
2、化疗管理不善:化疗过程中,未实施督导管理,特别在强化期,结果病人顺应性差,造成不规则服药,中断治疗,随意更改方案,甚至未满疗程而过早停药。这是产生耐药性的常见而重要的原因。
3、药品供应问题:贫因病人由于经济上的原因功缺乏社会保障而不能获得所需要的全部抗结核药物;抗结核药品由于管理上的失误,或发展中国家经费的限等原因而致短缺频繁或长期缺货。以及药吕质量致药物生新利肜度差,影响疗效。
四、多耐药结核病的预防
(一)直接督导短程疗法(DOTS):控制MDR—TB的最佳技术策略和唯一有效措施。
直接督导短疗程法(DOTS)可以产生三个重要效果,①治愈病人;②使病人失去了传染性;③预防耐药病例产生。世界争银行贷款中国结核病控制项目,在12个 省、市、自治区5.6亿人口中实施DOTS,每年使11万初治涂阳病例治愈率高达91%,复治涂阳病例的治愈率也达84%,从而抑制了MDR—TB的产生,各地观察证明,应用DOTS的病人数越多,病人化疗的依从率越高,应用DOTS的病人数越多,结核病的疫情(包括MDR—TB)越低,应用DOTS覆盖率越高,结核病例治愈率越高。
(二)彻底治愈MDR—TB,消灭MDR—TB传染源,这是防止MDR—TB流行的有力武器。
根据药物敏感试验,选择应用敏感抗结核药物,组成MDR—TB化疗方案,彻底治愈MDR—TB消灭传染源,减少耐药结核菌的传播,对控制MDR—TB疫情有特殊重要意义。
(三)标准化疗方案在预防MDR—TB中的作用:WHO推荐的标准短程化疗方案(6个月或8个月),对新发疫菌阳性病人强化期至少彩 4种药物(异烟肼、利福平、吡嗪酸胺和乙胺丁醇或链霉素),直接面积视下服药,可有将近地预防MDR—TB的产生。此方案不仅对非耐药患者有效,对于初始耐异烟肼和链霉素的患者也同样有效。三年后新病例累计失败和复发率为0%~4%,其中非耐药患者0%~3%,初治耐药患者0%~13%。
对接受过一个或数个疗程化疗方案的老病例,其疫菌阳性(涂阳和/或培养)的情况有三种:①排出结核杆菌仍对所有抗结核药物敏感;②排出的结核杆菌耐异烟肼,但对利福平仍敏感;③排出的结核菌至少耐异烟肼和利福闰。
接受世界卫生组织推荐的方案或其他方案,经过第一个疗程失败的病人中,排出的结核杆菌和仍对所有抗结核药物敏感的患者比例,通常高于其他复治群体。因此,对这部分病例采用WHO标准的8个月复治方案(2SHRZE/1HERZ/5HRE)直接面视下服药可以治愈大多数病人。包括:排出菌仍对药物敏感者,排出耐异烟肼和/或链霉素,但对利福平仍敏感的患者。
接受三个化疗疗程(第二个疗程为HO推荐的全监下标准复治方案)治疗后失败的患者中,排出耐药菌者占大多数(80%)。这组耐药菌病例中耐药者可多达50%,因此,第二次使用标准的WHO复治方案则失败的可能性甚大。
五、多耐药结核病的处理
(一)一般原则
1、详细了解既往化疗史:为病人制定合理的化疗方案时,需详细了解患者既往曾使用过哪种或哪几种化疗方案;患者是否规律服药,是否服用了每一个方案中的所有药物以及多长时间。
2、详细了解疫菌变化情况:对于疫菌阳性(至少是痰直接涂片法,如有可能也可以进行细菌培养和药敏试验)患者,在使用每一个化疗方案期间及以后,要设法了解痰菌变化情况。
3、多耐药结核病的判断:当实验室报告结核杆菌株对异烟肼、利福平耐药,或对WHO标准复治方案(2SHRZE/1HERZ/5HRE)效果不佳,即可判断为MDR—TB病例。
4、关于复治化疗方案疗效的判断:
(1)细菌学:疗效的判断主要以细菌学检查为基础,但是并非所有阳性细菌学结果就必然意味着失败,假若病人在接受复治化疗方案的第二、三个月后,直接痰涂片仍然阳性,只要病人按要求规律服药,就不要急着变更治疗,因为部分伴有严重病变的病人可能需要更长时间才能痰菌阴转。如果直接痰涂征检查发现细菌数量减少,并伴有临床和放射学方面的改善,则疗效是特别可倍的,痰菌由阳性转变为阴性,或痰菌量多转变为量少也是有效。
经正规治疗五、六个月,痰菌持续阳性,失败的功能性就大了,如能肯定病人在按要求服用药物,那么很可能是细菌已经对病人正服用的药物者产生耐药性。此时,应作痰培养及药敏试验。
假若直接痰涂片阴性耐培养依然阳性,则说明细菌量减小,是痰菌阴转和一个过渡阶段。
痰涂片最初阴转(或阳性程度减低),尔后持续阳性,这往往由于病中断服药,或细菌对病正在服用的所有药物都产生了耐药性所致。
(2)放射学征求恶化,恶化的定义是指在治疗过程X线检查病变逆转艰险病变扩大,新病变或空洞形成。与复发不同之占即复发是在治愈停药后的病变逆转。一头X线检查眯示病灶恶化也许上一个失败的信号,但也可能由于并发肺炎、肺栓塞或肺癌肿。而2—3周后重复X线检查即可判断是发症或恶化。如果明显的放射学征象恶化,而不伴有细菌学方面的恶化,那么放射学方面的改变就不大象由结核病所致。
(3)临床恶化:假若同时不伴有细菌学或者放射学方面的恶化,单纯临床恶化就不是因结核病恶化所致。
(二)化疗原则:治疗MDR—TB必须根据药物敏感试验,选择抗结核药物,组成MDR—TB化疗方案,一般应由4种以上敏感药物组成化疗方案,要避免在原始耐药的方案中加入一种敏感的药物治疗,以避免结核菌对这种单一的药物又迅速产生耐药,疗程12~18个月,痰菌阴转率60%~80%。
(三)手术原则:当患者对所有抗结核药物除了二种或三种效果较差的药物外都产生了耐药性时,经使用4种或5种敏感药物方案治疗6个月,痰菌仍不阳转。有手术指征者,可考虑手术治疗。不幸的是,这类病人往往病变太广泛和(或)肺功能太差而不能耐受外科手术。据报告,手术治疗可获得痰菌阴转率85.9%的满意效果。
术后应继续使用手术前抗结核方案至少18个月。
(四)治疗多耐药结核病有关药物
由于MDR—TB多为获得性耐异烟肼和利福平病例,因此,在等待药敏试验结果时,可为病人制定不含异烟肼和利福平的治疗方案。方案的选择将由第一线或第二线药物组成。
1、第一线抗结核药物
(1)链霉素:由于WHO针对新发病例林源方案中乙胺丁醇作为第四种药物被更方泛地使用,链霉素仅在WHO的标准复治方案的最初二个月中使用,所以耐链霉素的情况已降低。
(2)吡嗪酰胺:结核菌对PZA产易产生获得性耐药,由于PZA能杀灭酸性环境下(巨噬细胞内)的细菌,故广泛地与SM或加一种氨基糖戒药物(细胞外抑制细胞菌繁殖)联合使用,从而获得对所有的细菌菌群产生综合性的细菌学效应(巨噬细胞内外细菌)。
(3)乙胺丁醇和氨硫脲:EB和TB用于WHO标准化疗方案(新发和复治病例)中的继续期,对典型的MDR—TB作用甚微。如果药敏试验证明EB仍然有效,则作为预防结核菌对其他有效药物产生耐药可能有一定价值。氨硫脲是一个非常差的抑菌剂,但与硫胺类药物之间有交叉耐药性,两者联用将额外增加毒性作用。
2、第二线抗结核物:是目前重要的抗MDR—TB的药手,分类如下:
(1)氨基糖戒类:当链霉素耐药时,可选其他一种氨基糖甘类药物作为杀菌剂运用。卡那霉素价廉,但在一些国家被广泛用于非结核性疾病,丁胺卡那霉素和卡那霉素同样有效且具有更好的耐受性,林曲霉素价昂贵,但细菌对链霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素产生耐药性,它仍是非常有效的药物。
(2)硫胺类:乙硫异烟胺(B14)和丙硫异烟胺(B21)具有相同的杀菌效力,但在有群中,丙硫异烟胺具有更好的耐受性。
(3)氟喹诺酮类:对结核杆菌属低效杀菌药物,但与其他抗结核药物合用则作用增强。氧氟沙星的药代动力学优于环丙少星,斯帕沙星因其严重的先过敏作用而不宜使用。这类药物中目前经左旋氧氟沙星作用最强,还有加替沙星。氟喹诺酮类药物与其它抗结核菌之间无交叉耐药性,但氟喹诺酮类药物查互之间存在着完全性交叉耐药性。
(4)环丝胺酸:CS与其他抗结核药物之间无交叉耐药性,可以采用预防细菌对其他药物产生耐药性,但由于毒性为大,限制了它的应用。
(5)对氨基水杨酸:PAS是一种抑拉塔基亚剂,过去用来预防细菌对SM和IVH产生耐药性,现在则用来预防细菌对其他杀菌药物产生耐药性。
(6)其他药物:利福平衍药物如利福喷丁、利福布丁等,由于与RFP之间有完全性交叉耐药,而在MDR—TB中不能发挥作用。氯苯吩嗪有一定的抗麻风分枝杆菌和溃疡分支杆菌作用,但对结核分枝杆菌无效。
(五)多耐药结核病化疗方案的制定
1、基本原则
(1)患者对异烟肼耐药。还对链霉素和(或)氨梳脲耐药,但对利福平不耐药,此时应予WHO标准复治方案(2SHRZE/1HERZ/5HRE)。
(2)MDR—TB是指那些经标准复治方案以及国家结核病控制规划以外的其他各种不良方案治疗失败的原则,同时他们至少耐异烟肼和利福平。
(3)应对病人作好耐心,细致的宣教工作,克服药物(包括怕不可少的二线药物)带来不良反应,接受卫生人员的督导,坚持规律、全程地用药。
(4)应尽量选择既往未曾使用过的物组成化疗方案,而不是再保留某些敏感药物备用,以免再次造成化疗失败。
(5)不应在物方案中再加用异烟肼。
(6)强化期至少应由三种药物组成,四种或者五种则更好。在这些药物中,可考虑采用一种汽射的氨基糖甙类药物和吡嗪酸胺,后者即便是使用过,但细菌对PZA产生耐药性的并不常见。
(7)当病人痰菌阳转生,可以撤去一种或几种药物,首先是效果较差且有不良反应的药物。
(8)痰菌阳转后采用效力较弱的方案进行治疗,至少持续18个朋,以预防复发。
(9)无论选用何种方案,均应每天吃药并坚持直接面视下服药。同时,从治疗的第二个月开始,每个月必须进行痰菌检查(涂片和培养)直至第六个朋,以后每三个月鉴别一次,直到疗程结束。
2、可行性方案范例
(1)鉴于药敏试验结果并非立即就能获得,新的化疗方案往往要收到药敏试验前就得实施否则就要耽搁治疗3-4个月以上。
若患者属于WHO标准复治方案治疗失败者,则新方案应含有以下药物:至少有三种从未使用的药物:卡那霉素或丁胺卡那霉素。丙硫异烟胺,氧氟沙星和吡嗪酸胺。细菌学阳性转生(通常是治疗3-4个月以后),如仍未能获得药物敏感试验结果,则18个月的继续期中在使用二种耐受性,疗效均好的药物,如氧氟沙星、丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)。
(2)有药敏试验结果时,开始治疗以前或者是方案的强化期间都有药物敏感试验结果,根据不同的药敏试验结果,可选择不同的化疗方案。
a、耐IVH但RFP仍然有效:仅耐IVH或用时耐SM(和/或氨硫硫脲)。
最简单的做法是在最初3个月期间采用WHO标准复治方案(2SHRZE/1HRZE)尽管INH、SM无效但仍可应用,待痰菌阳转以后,再使用RFP和EB直至第9月末。
耐 INH和EB(同时耐或不耐SM)
使用TRF或B21至少9个月,强化期胀用PZA和一种氨基糖甙类药物(如果耐SM就选用KM或者丁卡那霉素,如果耐SM和KM就选用林曲霉素CPM)直至痰菌阴转,若没有B21、B14可以使用氧氟沙星。
b、耐INH和RFP
耐INH和RFP,同时耐或不耐SM
此时必须采用五种抗结核药物:B21加氧氟少星、EB、PZA、和一种氨基糖甙类药物。后者至秒使用3个月至痰菌阴转。
继续期:痰菌阴转后使用EB加氧氟沙星和另一种抑菌药物至少18个月。
耐INH、RFP和EB(同时耐或不耐SM)

开始应用B21Th加氧氟沙星和另一种抑菌剂(环丝氨酸或PAS),同时联用PZA和一种氨基糖甙类药物至少3个月或直到痰菌阴转。痰菌阴转后,则采用B21Th加氧氟沙星和环丝氨酸(或PAS)至少治疗18个月。

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